从监视角来看，储存稳定性并非一个孤立的工艺末端问题，而是直接关系到产品有效期设定、批次放行标准建立以及临床给药剂量准确性的核心质量维度之一。《细胞组分及衍生物治疗新技术临床研究备案指引（第1版）》第5.5.5章节明确将稳定性研究纳入质量研究的核心模块，要求参照ICH Q1原则考察制剂在长期储存、运输及使用期间的质量变，为初始有效期的设定提供实验依据（国家卫生健康委员会，2026）。与此同时，外泌体作为一类高度复杂的纳米级生物结构体——由磷脂双层膜包裹蛋白质、核酸及脂质等多种生物活性分子——其在储存过程中所面临的稳定性挑战，远比传统小分子药物或重组蛋白制剂更为复杂。膜结构的完整性、内含物的生物活性、颗粒的胶体稳定性等多个维度，均可能在不同的储存条件下发生不同程度、不同机制的衰减。

本文将在系统梳理外泌体储存稳定性科学基础的前提下，对当前主流的储存策略——包括液态低温储存、冻融保护、冻干技术及新兴的室温稳定化路径——进行系统性的科学比较，并结合《指引》所建立的监管框架与Na等（2026）所提出的质量评估体系，探讨临床级外泌体产品在储存维度上的质量标准构建逻辑，最后从产业化视角审视规模化灌装与冻干工艺的工程实现路径。

一、储存稳定性 问题的科学本质：外泌体为何“难以保存”

理解外泌体储存稳定性问题，首先需要从其物理化学结构本身出发。外泌体的脂质双层膜主要由磷脂、胆固醇及鞘磷脂等组分构成，这结构在生理温度与离子环境下处于相对动态的流动状态，而当储存条件发生显著变化（如温度骤降、反复冻融、pH漂移或离子强度改变）时，膜结构可能发生相变、皱缩、破裂或融合，从而导致囊泡完整性的丧失（Kalluri & LeBleu, 2020）

外泌体之所以在生物医学领域备受期待，正在于这层磷脂双层膜所赋予的独特细胞递送机制——其能够与靶细胞膜发生直接融合，将miRNA等在胞外极易被核酸酶降解、或因分子特性而难以自主穿越细胞膜的生物活性分子，高效转运至胞内，实现传统递送方式难以企及的胞内递送效率。一旦这层膜结构在储存过程中发生破裂，上述融合与递送机制即告瓦解。

其次，外泌体作为纳米级颗粒，其胶体稳定性本身也是储存过程中需要关注的核心问题。Maroto等（2017）在针对气道上皮细胞来源外泌体的系统性研究中发现，储存温度对囊泡的物理完整性具有显著影响——在4°C或室温条件下短期储存即可观察到颗粒形态与标志物表达的明显变化，而在-80°C条件下储存则能够更好地维持囊泡的结构完整性与功能性RNA含量（Maroto et al., 2017）。

核心机制提示

外泌体的储存稳定性并非简单的"温度越低越好"的线性关系，而是涉及多重物理化学过程的综合权衡，其中颗粒间的静电排斥力（可通过Zeta电位间接反映）、囊泡与储存容器表面之间的非特异性吸附、以及反复冻融过程中冰晶形成对膜结构的机械损伤，均是导致囊泡聚集与功能衰减的潜在机制（Jeyaram & Jay, 2018）。

最后，从内含物稳定性角度而言，外泌体所携带的miRNA、mRNA等核酸分子虽然因囊泡膜的保护作用而相对不易被胞外核酸酶降解，但这种保护作用并非绝对——一旦膜结构在储存过程中发生局部损伤，内含核酸即可能暴露于外部环境而被降解，从而导致产品效力相关指标的批次间漂移（Jeyaram & Jay, 2018）。

因此，建立科学的储存策略，本质上是在膜结构完整性、颗粒胶体稳定性与内含物生物活性这三个相互关联的维度上寻求综合性的保护方案。

二、液态低温储存：现实选择与隐形损耗

在当前外泌体研究与早期产业化实践中，液态低温储存（包括4°C短期储存、-20°C中期储存以及-80°C超低温长期储存）仍是最为广泛采用的保存方式，其原因主要在于操作简便、无需额外的工艺开发投入，且能够在相当程度上延缓外泌体的物理化学衰变过程。然而，系统性研究表明，不同温度条件下外泌体的稳定性表现存在显著差异，且这种差异并非总能通过简单的温度梯度规律加以预测。

Maroto等（2017）的研究显示，外泌体在4°C条件下的稳定性窗口相对有限，短期内即可观察到颗粒数量、粒径分布及表面标志物表达的可检测变化，提示4°C储存更适合于样本的临时周转，而非中长期的产品储存方案（Maroto et al., 2017）。相比之下，-80°C超低温储存能够更有效地抑制酶解反应速率与膜脂质的氧化过程，因而在缺乏冻干工艺验证时，-80℃是当前实验室与早期临床最常用的长期储存条件。

Humbert等（2025）在其GMP级心血管祖细胞来源EV富集分泌组产品的制造工艺研究中，将-65°C至-85°C、长达36个月的储存条件纳入其Ⅰ期临床试验用产品的稳定性方案设计，这一实践从侧面反映出当前国际范围内临床级EV相关产品在储存温度选择上的一种主流共识（Humbert et al., 2025）。

然而，-80°C超低温储存本身也存在不可忽视的产业化局限：

冷链成本高

超低温冷链的建立与维护成本高昂，对于跨区域运输、终端医疗机构的储存条件以及偏远地区的临床应用场景而言，构成了显著的可及性障碍。

解冻损伤

即便在-80°C条件下，产品在使用前仍需经历至少一次解冻过程，而解冻过程本身所伴随的温度梯度变化与局部冰晶融化，仍可能对囊泡结构造成一定程度的损伤。

冻融累积

对于需要多次取用、分装的产品而言，反复的冻融循环将进一步累积这种损伤效应。

综合而言，液态低温储存虽然在科学原理上具有一定的合理性，但其对冷链基础设施的高度依赖，使其在面向广泛临床推广与跨境出海布局的产业化场景中，难以构成理想的终极解决方案。

三、冻融循环损伤与冷冻保护剂：从经验性添加到分子机制阐释

对于采用液态低温储存策略的外泌体产品而言，冻融循环（freeze-thaw cycle）所导致的累积性损伤是一个尤为关键的质量风险点。在不添加任何保护剂的条件下，反复的冷冻与解冻过程会导致细胞外水分形成冰晶，冰晶的生长与重结晶过程会对囊泡膜结构产生机械性的剪切与穿刺作用，同时局部溶质浓度的剧烈波动（即所谓的"溶质效应"）也会对膜脂质双层的完整性造成渗透压损伤。这些效应共同作用的结果，往往表现为囊泡的聚集、膜完整性的下降以及功能性内含物的部分泄露。

针对这一问题，糖类冷冻保护剂的应用为外泌体的冻融稳定性提供了重要的科学解决方案。Bosch等（2016）在其系统性研究中证实，海藻糖（trehalose）的加入能够显著抑制外泌体在冷冻保护过程中的颗粒聚集现象，并在冻融循环后更好地维持囊泡的物理完整性与功能活性，相较于未添加保护剂的对照组表现出显著的保护效果（Bosch et al., 2016）。

水替代假说（water replacement hypothesis）

糖类分子（尤其是海藻糖与蔗糖）在脱水或冷冻过程中，能够通过氢键作用替代原本结合于磷脂头部基团的水分子，从而维持膜脂质分子的空间排列与膜的相变温度，避免因水分子的移除或重排而导致的膜结构塌陷（Bosch et al., 2016；Charoenviriyakul et al., 2018）。

从产业化与质量管理的角度而言，这一发现具有重要的实践意义：对于任何涉及反复分装、多次取用或跨批次混合操作的外泌体产品，在配方设计阶段引入适当浓度的海藻糖或蔗糖体系，应被视为保障产品批间一致性与货架期稳定性的基础性策略，而非可选的"附加项"。Jeyaram与Jay（2018）在其综述中进一步指出，冷冻保护剂的选择与浓度优化，需要结合具体的囊泡来源、纯化工艺及最终给药途径进行系统性验证，不能简单地将文献报道的配方条件直接移植至特定产品而不经过针对性的稳定性研究（Jeyaram & Jay, 2018）。

四、冻干技术：通向室温稳定化的核心路径

如果说液态低温储存（即便辅以冷冻保护剂）所能实现的，仍是在"延缓衰变"层面的优化，那么冻干（lyophilization, freeze-drying）技术则代表着一种范式性的转变——其目标并非延缓产品在低温环境下的缓慢衰变，而是通过去除游离水分、将产品转化为玻璃态固体结构，从根本上抑制绝大多数依赖于水分子参与的降解反应（包括酶解、氧化及水解反应），从而实现在室温或2–8°C等相对温和条件下的长期稳定储存。

Charoenviriyakul等（2018）的研究是该领域具有奠基性意义的工作之一，其系统评估了在适当冻干保护剂（如蔗糖、海藻糖）存在的条件下，外泌体经冻干处理后在室温储存条件下的物理化学性质与体内功能活性的保留情况，研究结果表明，经过优化的冻干配方能够有效维持囊泡的结构完整性与生物活性，为外泌体作为"现货型"（off-the-shelf）治疗产品的可及性提供了重要的实验证据（Charoenviriyakul et al., 2018）。《指引》第5.5.5章节亦明确引用了这一研究方向，将冻干技术列为提高细胞外囊泡类产品储存稳定性的重要手段，并强调适当冻干保护剂的引入已被证实可有效保护囊泡的结构完整性和生物活性（国家卫生健康委员会，2026）。

Kusuma等（2018）在其题为《To Protect and to Preserve: Novel Preservation Strategies for Extracellular Vesicles》的综述中，对包括冻干技术在内的多种新兴EV保存策略进行了系统梳理，指出冻干工艺中冷冻速率、初级干燥与二级干燥阶段的温度与真空度设定、以及最终产品的残余水分含量等关键工艺参数，均会显著影响复溶后囊泡的粒径分布、聚集程度与功能活性的保留水平（Kusuma et al., 2018）。

核心机制提示

冻干工艺本身并非一个"万能解决方案"——其效果高度依赖于针对特定产品所开展的系统性工艺优化与验证，包括冻干曲线的设计、保护剂体系的筛选，以及复溶条件（如复溶介质、复溶体积与复溶后静置时间）的标准化。

值得强调的是，Görgens等（2022）在其针对临床级EV制剂储存条件的系统性研究中，对包括不同缓冲液体系（PBS、PBS+海藻糖、PBS-HAT等）在不同温度（4°C、-20°C、-80°C）下的液态储存效果进行了系统比较，为临床级EV产品的储存方案选择提供了重要的实证参考——该研究的核心结论之一在于，储存条件的选择不能仅依赖于颗粒数或粒径分布等单一物理指标，而应建立涵盖结构完整性、表面标志物表达及功能活性的多维度评估体系（Görgens et al., 2022）。

这一结论与Na等（2026）所强调的"效力相关生物标志物应作为稳定性研究核心考察维度"的观点高度一致——仅满足粒径和浓度稳定性尚不足以支持储存条件的最终选择，效力指标的稳定性数据同样不可或缺（Na et al., 2026）。

五、冻干保护剂的科学基础与配方优化逻辑

冻干工艺的成功与否，在很大程度上取决于保护剂体系的科学设计。从分子机制角度而言，糖类保护剂（尤其是非还原性二糖如海藻糖与蔗糖）在冻干过程中发挥着双重保护作用：

冷冻阶段

通过水替代机制保护膜脂质分子免受冰晶形成的机械损伤（Bosch et al., 2016）。

干燥阶段

形成稳定的玻璃态基质，将囊泡包裹在一个高粘度、低分子流动性的固态环境中，从而在分子层面"冻结"囊泡的结构与生化状态，抑制储存期间可能发生的缓慢降解反应（Charoenviriyakul et al., 2018；Kusuma et al., 2018）。

在蔗糖与海藻糖的选择上，二者均属于非还原性二糖，具有相近的玻璃化转变温度特性，但在实际应用中，海藻糖因其更高的玻璃化转变温度（Tg）以及在某些研究中表现出的更强的膜稳定化能力，在部分EV冻干配方中显示出相对优势（Bosch et al., 2016）；而蔗糖则因其成本优势、来源广泛及在已上市生物制品冻干配方中的广泛应用历史，仍是许多研究中的首选保护剂之一（Charoenviriyakul et al., 2018）。

从配方优化的角度而言，保护剂的最适浓度并非一个可以直接套用的"通用数值"，而需要结合具体产品的颗粒浓度、蛋白含量及最终给药途径，通过系统性的配方筛选实验（包括不同浓度梯度下的冻干前后粒径变化、聚集程度、复溶时间及功能活性保留率的横向比较）加以确定。

残余水分：冻干质控的关键参数

过高的残余水分会显著降低产品的玻璃化稳定性，加速储存期间的降解反应；而过低的残余水分则可能对部分蛋白质结构造成额外的脱水损伤。因此，针对残余水分含量建立明确的放行标准，并将其纳入产品稳定性研究的考察指标体系，应被视为冻干EV产品质量控制的基础性要求之一，这与《指引》所要求的、参照ICH Q1原则开展系统性稳定性研究的总体框架是高度一致的（国家卫生健康委员会，2026）。

六、储存条件对外泌体关键质量属性（CQA）的系统性影响

从质量控制体系的角度而言，储存稳定性研究的核心任务，是系统评估不同储存条件、储存时长及冻融/冻干循环次数对产品关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）的影响。结合《指引》第5.5章节所建立的质量研究框架与Na等（2026）所提出的候选CQA体系，储存稳定性研究至少应覆盖以下几个维度。

物理化学性质

粒径分布与Zeta电位是评估储存过程中囊泡聚集与胶体稳定性变化的基础指标——储存过程中粒径分布向更大颗粒方向的偏移，往往提示囊泡聚集的发生，而Zeta电位绝对值的下降则可能反映囊泡表面电荷状态的改变，进而预示胶体稳定性的潜在风险（国家卫生健康委员会，2026）。身份鉴别

CD63、CD9、CD81等表面标志物的表达水平在储存前后的保留率，是评估膜蛋白构象稳定性的重要指标，标志物表达的显著下降可能提示膜结构或膜蛋白本身在储存过程中发生了不可逆的损伤（Théry et al., 2018）。

纯度维度

颗粒数/蛋白比（particle-to-protein ratio）这一由Webber与Clayton（2013）所提出、并被《指引》正式采纳的纯度评估指标，同样可应用于储存稳定性研究——若储存过程中出现囊泡破裂并释放内含蛋白，或外源蛋白发生非特异性吸附与聚集，均可能导致该比值发生系统性偏移，从而成为储存相关质量劣化的早期预警信号（Webber & Clayton, 2013；国家卫生健康委员会，2026）。

结构完整性

《指引》第5.5.3章节所要求的"具有完整膜结构的细胞外囊泡所占百分比"这一指标在储存稳定性研究中尤为关键——膜完整性的下降往往是储存损伤最为直接的结构性征，且这种损伤可能在常规的NTA颗粒数检测中难以被识别，从而构成"高颗粒数、低质"的潜在风险（国家卫生健康委员会，2026）。

效力维度

效力相关指标的储存稳定性，是判断储存条件是否真正满足临床应用要求的最终标尺Na等（2026）明确指出，EV稳定性研究应以效力相关生物标志物为核心考察维度，而非仅依赖物理化学指标的稳定性数据（Na et al., 2026）。这意味着，一个在粒径分布与标志物表达层面表现"稳定"的储存方案，仍需通过功能性效力检测（如免疫调节、促血管生成等适应症相关的细胞或动物模型实验）的验证，才能真正确认其在储存周期内维持了产品的治疗学意义上的"活性等同性"。

七、临床级外泌体产品的稳定性研究框架：从ICH Q1到《备案指引》

对于以临床转化为目标的外泌体产品而言，稳定性研究的设计需要在科学严谨性与监管合规性之间建立系统性的对应关系。《指引》第5.5.5章节明确要求稳定性研究设计参考ICH Q1原则，考察制剂在长期储存、运输及使用期间的质量变化，为初始有效期的设定提供实验依据（国家卫生健康委员会，2026）。

在此框架下，一个完整的外泌体产品稳定性研究方案，通常需要涵盖以下三个相互关联的研究维度：

长期稳定性研究

在拟定的最终储存条件下（如-80°C液态储存或2–8°C冻干储存），按照预定的时间点（如0、3、6、12、24、36个月）对产品的关键质量属性进行系统性检测，以确定产品的实际货架期。Humbert等（2025）所采用的-65°C至-85°C、36个月储存方案，即是这一类型研究在GMP级EV相关产品中的具体应用实例。

加速稳定性研究在相对苛刻的条件下（如较高温度）对产品进行短期考察，用以预测产品在常规储存条件下可能出现的降解趋势，并为长期稳定性研究的设计提供参考依据。

使用中稳定性研究

针对产品在临床实际使用场景中可能经历的条件（如复溶后的放置时间、多次取用过程中的温度波动、配制后的稀释稳定性等）进行专项考察，这一维度对于冻干制剂而言尤为重要，因为复溶后的产品通常不再具备冻干态的玻璃化保护，其稳定性窗口可能显著缩短。此外，运输稳定性研究也是一个在产业化场景中极易被低估、但在实际质量事件中频繁出现问题的环节——产品在跨区域运输过程中可能经历的温度波动、机械振动及压力变化，均可能对囊泡的物理完整性造成累积性影响，因此针对实际运输条件（包括极端温度场景下的"温度漂移"模拟实验）开展专项稳定性验证，应被视为临床级外泌体产品质量保证体系中不可或缺的一

此外，运输稳定性研究也是一个在产业化场景中极易被低估、但在实际质量事件中频繁出现问题的环节——产品在跨区域运输过程中可能经历的温度波动、机械振动及压力变化，均可能对囊泡的物理完整性造成累积性影响，因此针对实际运输条件（包括极端温度场景下的"温度漂移"模拟实验）开展专项稳定性验证，应被视为临床级外泌体产品质量保证体系中不可或缺的一环。

综合而言，稳定性研究框架的系统性构建，本质上是将"产品在出厂时合格"这一静态质量概念，延伸为"产品在整个生命周期内持续满足质量要求"这一动态质量保证理念，这与ICH Q8–Q10所确立的质量源于设计（QbD）理念在逻辑上是一脉相承的。

八、产业化视角：规模化灌装与冻干工艺的工程实现

理论层面的储存策略与保护剂配方优化，最终需要通过具体的工程化手段加以实现，方能转化为可规模化、可GMP合规的产业化能力。在液态制剂的灌装环节，分装效率、过程密闭性与批次一致性是核心的工艺考量维度——尤其是在外泌体产品对剪切力、温度波动及微生物污染均较为敏感的背景下，灌装设备的选型与工艺参数设计，直接关系到最终产品的质量稳定性。在这一方向上，华龛生物自主研发的3D FloTrix® vivaVIAL西林瓶灌装系统，面向含外泌体及细胞分泌组的液态制剂分装场景，提供了一套兼顾灌装精度与生产效率的工程化解决方案：在标准2 mL西林瓶灌装配置下，单线运行速度可达约1,000瓶/小时，可在相对密闭的工艺环境中完成对外泌体收获液或纯化产物的批量分装，从而支持临床批次或商业化批次所需的产能规模。

▲ 3D FloTrix® vivaVIAL细胞灌装系统

在液态分装能力的基础上，华龛生物正在同步推进配套外泌体冻干保护液的研发与产品化工作，其配方设计遵循本文第五节所讨论的糖类保护剂体系优化逻辑（以海藻糖/蔗糖为核心保护剂组分），目标是与vivaVIAL灌装系统形成"液态分装—冻干一体化"的工艺组合：即在完成西林瓶灌装后，通过标准化冻干工艺将产品转化为室温或2–8°C可稳定储存的冻干剂型。

▲ 冻干后产品图片                                             ▲ 冻干颗粒回收率

初步冻干稳定性实验数据显示，添加该冻干保护液配方的样品组，在冻干及复溶后的颗粒回收率与表面标志物保留方面表现出优异性能，与Charoenviriyakul等（2018）及Bosch等（2016）所报道的糖类保护剂效应方向一致（具体实验数据将在产品正式发布时一并公开）。这一"灌装设备+冻干保护液"的组合方案，旨在为面向严肃医疗与非严肃医疗应用场景的外泌体及分泌组产品，提供一条从液态制剂向室温稳定化制剂转化的产业化路径参考。

         ▲ 冻干前                                                                     ▲ 冻干后

▲ 外泌体表面标志物检测

外泌体储存稳定性问题的本质，是如何在维持膜结构完整性、颗粒胶体稳定性与内含物生物活性这三个相互关联的质量维度的前提下，尽可能降低产品对严苛冷链基础设施的依赖程度，从而提升其在真实临床场景与多元市场环境中的可及性。从液态低温储存到冻融保护剂的应用，再到以糖类保护剂为核心的冻干技术路径，外泌体储存领域的科学进展，正逐步勾勒出一条从"被动延缓衰变"走向"主动构建稳定态"的技术演进脉络。

与此同时，《指引》所建立的、参照ICH Q1原则的稳定性研究框架，与Na等（2026）所强调的、以效力相关生物标志物为核心的稳定性评估理念，共同为临床级外泌体产品的储存质量标准构建提供了科学且可操作的参考路径。对于产业界而言，能否在储存稳定性这一相对"幕后"但又直接关系到产品临床可及性与商业化成本结构的维度上，建立起经过系统验证的工艺方案与质量标准，或将成为未来医疗级外泌体产品在市场竞争中的又一项重要的、却容易被低估的核心能力。

参考资料：

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